从理论奠基到应用探索，“核酸四面体”产业化进行时

核酸四面体，是基于DNA折纸技术开发的，由4条单链DNA通过变性和复性并基于链间碱基互补配对形成的具有四面体框架结构的核酸分子，具有特定序列、特定尺度、特定空间构象和特定生物学特性。当前，小核酸药物应用前景广阔，但药物递送环节仍有瓶颈，核酸四面体具有细胞组织渗透能力强、生物相容性及安全性良好、核酸酶抗性强、易编辑性、结构稳定性强、合成高效快捷等性能优势，或成为突破瓶颈的契机。

近日，2024首届核酸四面体产业发展论坛顺利举办，“核酸四面体联合工程中心”揭牌，该中心以培养人才、开展核酸四面体研究、打造创新药产业集群等为目标，由成都市金牛区人民政府、口腔疾病防治全国重实验室、成都云海四面体生物科技有限公司（以下简称“云海生物”）共建。

36氪在活动现场，对话中国科学院院士、上海交通大学化学化工学院院长樊春海，四川大学华西口腔医学院党委副书记、口腔疾病研究国家重点实验室副主任林云锋教授，中山大学中山眼科中心丁小燕教授，云海生物总裁、成都中医药大学罗德伦教授，了解核酸四面体的研发过程、应用前景、产业化进程，以及四面体框架核酸专利运营平台云海生物的发展计划。

36氪：核酸四面体作用于药物的递送环节，我们应当如何理解这个过程？目前产业化的进程如何？

樊春海院士

樊春海院士：核酸本身是一种药物，以往需要通过脂质体或者其他递送载体把它运送到细胞内部。目前，核酸四面体相当于将核酸药物与递送载体融为一体，既是载体又是药物，这是它最大的特色。2006年，国际上提出了DNA折纸术，从理论上来讲，这项技术的问世意味着可以把DNA编制成任何的一维、二维到三维的图形，当时我和团队通过这项技术构建了不对称的图案，再接下来是超越形状，进行功能化的应用。我提出了“框架核酸”的概念，今天的核酸四面体就是框架核酸的一个重要组成部分。

从基础研究到应用是一个漫长的过程，我已经做了很多年的基础研究，现在和专业的团队一起来推动产业化进程。基础研究、临床医生、药企一起参与，既体现了交叉性，又体现了专业性，目前来看进展是不错的，至少前期的结果让我们大家都很兴奋、感到很有希望，未来实际应用能够改变很多人的命运。做药是一个长周期的过程，预期今年会进入I期临床试验，未来Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，一步步走下去。

36氪：“核酸四面体联合中心”是否会成为有代表性的技术转化案例？“核酸四面体”对于实际的医疗场景而言，有哪些最实际、近期有望实现的方向？

林云锋教授

林云锋教授：工程中心区别于以往的实验室研究，走工程化的路线，把技术从基础研究阶段推向临床应用阶段。实际上，我们现在已经完全突破了核酸四面体生产的技术工艺，我们对接下来中试阶段的生产非常有信心。我们从2013年开始进行核酸四面体的技术研究，2019年开始尝试做临床上的转化和应用，十多年的基础研究和接近五年的临床转化，整个体系目前走到了一个比较成熟的阶段。我认为我们是中国引领的国际范围内的新型核酸药物递送方案，有可能解决我们国家在这个领域的“卡脖子”问题。在专利技术保护方面，我们已经有一百多项国内外的专利，有望形成独立的知识体系，以期在未来制定该领域的全球技术标准与应用方案，由我们来引领这个行业，主导整个领域的发展。

对于实际的医疗场景而言，第一是眼科，年龄相关黄斑变性，我们通过与国内知名眼科医院的常年密切合作，已经证实了核酸四面体递送技术以及递送基因治疗的方法在动物实验的水平超过了“眼科之王——阿柏西普”药物的治疗效果；第二是渐冻症，我们与蔡磊团队有密切合作，有希望在今年之内进入人体试验阶段，最终为全球50万的渐冻症患者提供一个全新的治疗方案；第三是皮肤损伤修复和非药类领域，我们与创健医疗有超过五年的合作，今年就会有四面体相关的医美产品入市。另有一个重要的方向是核酸四面体生产成本，通过与创健医疗的合作，有望把每克的成本降低到3千元至5千元，追求更大的产量、更低的成本，造福更多患者。

36氪：为什么眼科是核酸四面体应用的首选方向？在眼科领域，从治疗方法和效果等几方面考量，应用核酸四面体新药有怎样的重要意义？为什么说它会超越阿柏西普？

丁小燕教授

丁小燕教授：樊春海院士团队、毛诚德教授团队、林云锋教授团队早期已经做了大量的基础和临床的研究，于是我们发现核酸四面体有很强的功能。我们大家经过反复的思考分析，发现在眼底病上的落地更有意义，也更快捷。眼科有很多利于新药研发和落地的条件，其一是眼睛在人体的重要程度很高，大众的重视度也很高；其二是眼睛自成体系，对全身用药可能会对人体各大系统产生更多难以把控的影响，但只对眼睛用药，药物不进入血液，不会对全身造成影响，同时这意味着研发阶段涉及的项目少了很多；其三是药物用量少，眼睛的体积只有约4.5毫升，眼睛的用药量只有全身用药量的千分之一。

接下来，我们选取了“视网膜新生血管性疾病”这一大类，它的发病率非常高，从婴儿到青壮年再到老年都有患病的可能，包含了很多种具体的疾病，在二十年以前这是没有药物可以治疗的。目前我们应用“抗VEGF治疗”，药物设计是直接打到眼睛里，但效果只有1-2个月，这也就决定了患者需要反反复复的用药。举个例子，患者可能是因为糖尿病导致眼病，因为糖尿病一直持续，所以眼病也无法被治愈，有的病人我持续治疗了16年，他的每个眼睛都打了一百多针，治疗过程很长，也很痛苦。初步的证据已经显示了，把正在研发的核酸四面体药物做成眼药水，它能够进入眼内抵达视网膜，这样我们只需要第一针做一个强效针，迅速控制病情，后续滴眼药水即可维持，不需要每个月都让病人上手术台在眼睛里打针了。当然我们后续还有很多需要验证的关卡，还有很多难题需要攻克，但这是我们美好的愿景。

36氪：核酸四面体既有疾病治疗的应用方向，又有医美、脱发等经济属性更强的路径，罗教授您作为云海生物的总裁，如何考量两个方向的难易与营收？目前“核酸四面体联合工程中心”如何运作，远景的“世界级核酸药物产业园”会是怎样的图景？

罗德伦教授

罗德伦教授：做创新药，要8-10年才能将一个药物推向市场，但是一个公司不能这么多年只依靠投融资来支撑，所以我们一开始就确定了“两条腿走路”，保证活下去，就要有营收。比如脱发，我们看到脱发有较大的市场需求，也有挑战难度。预计一年半左右，我们就可以推出有效果的针对脱发的产品、拿到批文、推向市场并获得营收。药物研发方面，我们一则选取了普适性并且成功率更高的方向，比如眼科和骨关节炎，另一方面也在试图攻克渐冻症、帕金森、阿尔兹海默这样的世界性难题。既要有产品尽快上市营收，也要挑战科学高峰，这是我们的布局思路。

目前“核酸四面体联合工程中心”有四名院士、学部委员指导，樊春海院士、王松灵院士、Itamar Willner院士、周学东教授，还有像丁小燕教授、郭全义教授、朱世辉教授这样的一批临床专家，博士后15名、博士32名，建设了总部基地、制剂基地、概念验证中心“四川大学——云海生物联合实验室”，依托国家精准医学产业创新中心建设中试基地，还有中国牙谷的API生产基地。帮助传统仿制药企业从模仿迭代为创新；帮助成熟药企完成二次增长；基于核酸四面体技术帮助创新药企挽救部分在III期临床试验阶段失败的项目并协助他们从研发过渡至生产落地。我们把科学家、临床专家、产业专家汇集在一起碰撞出成果来，我们还要培养新的核酸产业人才，带领新一批博士生向着做研究能落地、能实用这个方向走。

往远景发展来看，我们希望能够改变招商模式，不像以往那样修房子招引企业，而是通过技术的领先，吸引企业前来，例如已经合作的创健医疗就表示未来会把核酸四面体原料生产线落到金牛区。我们想要做到汇集高能级人才、持有领先技术、做出先进产品甚至帮助孵化企业，成果落地到金牛区，吸引更多人来参与，最终共建形成世界级核酸药物产业园。

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