DNA四面体在制备治疗糖尿病的药物中的用途

技术团队成功地构建了一种用于改善胰岛素抵抗的框架核酸纳米材料，其能在没有转染试剂的情况下高效进入肝脏细胞。通过激活PI3K/Akt信号通路及胰岛素受体通路，促进肝脏细胞糖原摄取，减轻胰岛素抵抗引发的肝脏细胞脂肪变性，最终改善肝脏及全身胰岛素抵抗。

背景：

II型糖尿病是以胰岛素抵抗为主要特征的代谢性疾病，胰岛素抵抗导致靶器官对胰岛素的反应失效，从而无法吸收葡萄糖。肝脏是胰岛素的靶组织之一，对维持正常的葡萄糖稳态至关重要。在肝脏中，胰岛素刺激糖原合成，降低糖异生基因表达，上调脂质生成基因的表达；这些作用有助于胰岛素维持糖异生和糖原合成之间的动态平衡，从而平衡血糖。然而，一旦肝细胞对胰岛素的敏感性降低，就会发生肝胰岛素抵抗，而肝胰岛素抵抗发生于全身脏器胰岛素抵抗之前。因此，改善肝胰岛素抵抗状态对许多代谢性疾病的治疗具有重要意义。

前沿科研成果：四面体框架核酸改善肝脏胰岛素抵抗

针对胰岛素抵抗尚无特效的治疗方法，一般治疗包括控制饮食、加强运动、保持作息规律、适当补充三价铬离子和微量元素钒等减轻胰岛素抵抗，但一般治疗仅适用于轻症患者。病情较重的症患者在医生的指导下，还可使用噻唑烷二酮、二甲双胍等药物，但这些药物存在心衰、水肿、肠胃道反应等副作用，且容易产生耐药性。

文献表明，miRNA在胰岛素抵抗的发生发展过程中发挥重要作用，一部 分外源性miRNA能够通过多种机制促进糖原合成，例如miR-542-5p、 miR-4454、miR-363-3p及miR-122-5p等。miRNA 是一类内生的、长度约20-24 个核苷酸的小RNA，对基因具有调节作用。但是miRNA不稳定，运输和保存 难度大，且合成成本高。有的中药单体也被认为具有缓解胰岛素抵抗的能力，但这些中药单体的稳定性差、水溶性差，细胞摄取效率低，体内利用率低，需较大剂量才能发挥实质性的效果。

DNA四面体，别名四面体框架核酸(tFNAs)，是一类由DNA通过碱基互补配对形成的四面体结构，可由经过设计的4条单链DNA经过加热变性再迅 速降温复性制备得到。DNA四面体是一种结构相对miRNA更稳定的核酸，容 易被细胞摄入，生物相容性高，可用于构建体内检测探针的结构基础、部分药物的载体，甚至其本身也具备一定的生物学活性，例如促进神经干细胞增殖。 tFNAs与胰岛素抵抗的关系尚未见报道。

由此，我们的技术团队探讨了tFNAs在治疗肝脏胰岛素抵抗中的作用及其作用机制。

研究方法：

采用AFM、TEM、和PAGE等方法鉴定tFNAs的合成；共聚焦显微镜和流式细胞术检测tFNAs进入肝脏细胞的能力；CCK-8和流式细胞术检测tFNAs对肝脏细胞增殖及细胞凋亡的作用；qPCR、WB及IF检测tFNAs对肝脏细胞糖原摄取相关基因和蛋白的调控；qPCR、WB及IF检测相关信号通路变化。胰岛素抵抗小鼠模型检测tFNAs对小鼠肝脏胰岛素抵抗的改善作用，组织学染色及WB检测糖原沉积、脂质变性、信号通路改变及生物安全性。

实验结果：

技术团队成功合成了tFNAs，其可自主大量地进入肝脏细胞，并在体外表现出良好的细胞安全性和抗氧化、抗凋亡特性。tFNAs能有效激活PI3K/Akt信号通路，进而激活胰岛素受体通路，促进糖原摄取，改善肝脏细胞胰岛素抵抗。在胰岛素抵抗小鼠模型中，tFNAs能够激活PI3K/Akt信号通路，提高小鼠肝脏中的糖原累积，减轻肝细胞脂质变性，最终有效改善肝脏及全身胰岛素抵抗，并具有良好的体内生物安全性。

研究结论：

我们的技术团队成功地构建了一种用于改善胰岛素抵抗的框架核酸纳米材料，其能在没有转染试剂的情况下高效进入肝脏细胞。通过激活PI3K/Akt信号通路及胰岛素受体通路，促进肝脏细胞糖原摄取，减轻胰岛素抵抗引发的肝脏细胞脂肪变性，最终改善肝脏及全身胰岛素抵抗。

发表文献：ACS appl mater inter. 2021, 13(34):40354-40364. DOI: 10.1021/acsami.1c11468.

Tetrahedral Framework Nucleic Acids Ameliorate Insulin Resistance in Type 2 Diabetes Mellitus via the PI3K/Akt Pathway