DNA四面体在制备治疗肾损伤的药物中的用途

tFNAs 主要通过缓解氧化应激和抑制细胞凋亡对细胞产生保护作用。tFNAs的这些特点极大地促进了肾脏富集，减少了AKI模型注射后的肾损伤。我们的研究结果表明， tFNAs 具有优异的抗氧化效率、结构稳定性、肾脏优先富集性和良好的生物相容性，是一类用于 AKI 治疗的新型抗氧化纳米材料。

背景：

肾脏是人体排泄体内代谢废物的重要器官。机械外力和外源化合物（如：庆大霉素、造影剂、顺铂、脂多糖、甘油等）均可直接或间接损害肾小管上皮组织，导致肾损伤，严重威胁健康甚至生命。

对肾小管上皮组织的间接损害，指机械外力或外源化合物作用于机体内肾脏以外的组织器官，使血液中某些物质含量突然增加或产生了某些新物质（不包括机体所摄入药物本身），进而损害肾小管上皮组织。例如：横纹肌溶解症(rhabdomyolysis, RM)导致的急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）。RM导致的AKI的病死率高达20%~50%，目前治疗手段尚不成熟。目前治疗肾损伤所采取的首选方法是连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT），即通过体外循环血液净化技术连续、缓慢清除水分和溶质。其疗效值得肯定，但介入时机、治疗模式和剂量仍存在争议。目前已发现的治疗肾损伤的药物屈指可数，且存在明显的副作用，导致其应用存在诸多限制。抗氧化剂通过减轻对受伤肾脏的氧化损伤，在肾损伤的发病机制中发挥着早期干预作用。开发安全有效的活性氧（ROS）清除剂用于急性肾损伤（AKI）治疗仍值得探索。

前沿科研成果：具有肾损伤治疗作用的四面体框架核酸

DNA四面体（tetrahedral DNA，TDN），又称四面体骨架核酸（tetrahedral framework nucleic acids, tFNAs）、四面体DNA纳米结构，是一种由4条单链DNA通过变性和复性，进而链间碱基互补配对形成的一种四面体结构，它易于合成，生物相容性高，通常用作某些药物的载体。

虽然 AKI 中活性氧（ROS）产生的确切机制尚未确定，但减少 ROS 的产生和减轻氧化损伤被认为是潜在的治疗方法。DNA 是一种天然存在的高分子，它不仅是遗传信息的载体，还是一种有序可控的框架核酸。在所有类型的 DNA 纳米结构中，四面体框架核酸（tFNA）受到越来越多的关注。研究发现，tFNA 在 RAW264.7 细胞系中具有显著的抗氧化作用。此特点使其有可能作为抗氧化剂用于 AKI 治疗。在此，我们提出了四面体框架核酸（tFNAs）作为治疗横纹肌溶解症所导致肾损伤（RM-AKI）的药物。

研究方法：

采用TEM、和PAGE等方法鉴定tFNA的合成；通过CCK-8、活性氧染色、qPCR等手段检测tFNA的抗氧化能力。通过流式细胞术，线粒体染色，qPCR等手段检测tFNA的抗凋亡能力。通过小动物活体成像和肾组织染色证明了tFNA的肾清除特性。通过动物模型，证明了tFNA对于RM-AKI治疗的有效性。

实验结果：

技术团队合成并鉴定了 tFNAs，并将其作为治疗 RM 诱导的 AKI 的药物。tFNAs 是由四条特殊设计的单链 DNA 通过碱基互补配对自组装而成的。tFNAs 在小鼠肾脏中显示出显著的靶向性和蓄积性。体外和体内实验均证明，tFNAs 在 AKI 模型中具有显著的治疗效果。tFNAs 可通过抑制细胞凋亡和降低氧化应激显著缓解肾损伤。在分子生物学方面，tFNAs 能上调促存活的 Bcl-2，下调促凋亡的 Bax，并减少线粒体功能障碍。Nrf2/HO-1 轴参与了 tFNAs 缓解氧化应激的过程。

研究结论：

tFNAs 主要通过缓解氧化应激和抑制细胞凋亡对细胞产生保护作用。tFNAs的这些特点极大地促进了肾脏富集，减少了AKI模型注射后的肾损伤。我们的研究结果表明， tFNAs 具有优异的抗氧化效率、结构稳定性、肾脏优先富集性和良好的生物相容性，是一类用于 AKI 治疗的新型抗氧化纳米材料。

发表文献：Chemical Engineering Journal. 2021, 127426, IF=13.3  DOI:10.1016/j.cej.2020.127426

Tetrahedral framework nucleic acids act as antioxidants in acute kidney injury treatment