四面体框架核酸在治疗胰腺炎的药物中的用途

背景：

重症胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis, SAP）是一种发生在胰腺的炎症性疾病，伴随胰腺组织的严重损伤和坏死。它不仅会影响胰腺，还会触发系统炎症反应，导致机体多器官衰竭甚至死亡。针对重症胰腺炎目前临床上没有有效的治疗方法可以逆转疾病进展。在本专利相关研究中，四面体框架核酸（tFNAs）被用于治疗重症胰腺炎并被证明在抑制炎症和防止细胞病理性死亡方面有明显作用。使用tFNA治疗后，小鼠血清中与重症胰腺炎相关的标志物水平出现了显着变化：参与局部和全身炎症反应的多个重要细胞因子的表达显著下调，与细胞坏死和凋亡相关的蛋白表达水平也出现了明显的改变。总的来说，我们的实验结果表明，tFNAs治疗可以用来治疗小鼠重症胰腺炎及其伴发的多器官损伤，为重症胰腺炎提供了一种潜在的新型有效的治疗手段。

前沿科研成果：具有抗炎、抗凋亡作用的四面体框架核酸可以减轻多器官损伤 

急性胰腺炎是最常见的胰腺炎症性疾病之一，死亡率大于5%。在已确定的患者中，约20%的AP在短时间内会进展为重度急性胰腺炎，伴有多器官组织损伤和坏死。SAP的开始一般认为是嗜中性粒细胞聚集，随后是白细胞募集和细胞因子在组织和血液中的释放。这些炎性细胞因子通过血液循环系统影响胰腺以外的多个器官引起一系列化学和生化反应，最终导致系统性炎症和多器官功能衰竭。临床上，SAP 患者一般接收常规抗炎治疗;如果情况恶化，患者需要住院接受重症监护。目前尚没有针对重度急性胰腺炎患者的特效药物，这对于临床医生和科学家都是一项巨大挑战。

具有特定序列、特定尺度和特定构象的四面体框架核酸（tFNA）四面体框架核酸 （tFNA）是近年来出现的一种新型纳米粒子。tFNA是由四种单链DNA自组装形成的三维空间结构，具有调节各种细胞生物学行为的能力，包括增殖、迁移、凋亡和自噬。tFNA也被证明具有强大的抗炎和抗凋亡能力; 前期研究显示在多种炎症性疾病中如急性肾损伤、牙周炎等，tFNA能够有效抑制局部和系统性炎症反应，减少细胞凋亡和组织由于炎症导致的损伤，最终达到减缓疾病进展的目的。

基于上述研究基础，我们决定将tFNA用于治疗SAP并观察其对胰腺和相关器官的影响。我们发现 tFNA 可以减少血液和组织中炎症因子的表达，调节特异性凋亡和抗凋亡蛋白的表达，减少细胞凋亡，从而减轻胰腺和多器官的组织损伤，对胰腺、肺、肝和肾起到最大程度的保护作用。我们的研究结果提出了一种用于治疗SAP 及其引起的多器官损伤的新方法，并初步在动物模型上说明了上述方法的可行性和有效性。

研究方法： 

采用AFM、TEM、和PAGE等方法鉴定tFNA的合成；小动物活体成像检测tFNA在小鼠多器官内的分布和稳定性；ELISA检测血液和组织中炎症因子的表达水平；TUNEL染色检测组织中细胞凋亡的水平；免疫荧光染色检测凋亡相关蛋白的表达水平；动物实验检测tFNA对SAP的治疗作用。

实验结果： 

技术团队成功合成了四面体框架核酸（tFNA）。TFNA在SAP小鼠模型中表现出优异的抗炎抗凋亡能力。与对照组相比，tFNA能显著降低SAP小鼠死亡率；血液生化指标显示，tFNA能够保护胰腺、肝、肾和肺的正常功能。 ELISA结果显示，血液和组织中的炎症因子水平显著减低。组织学结果显示，tFNA可以减少SAP引起的胰腺、肝、肾和肺的组织结构破坏和组织细胞凋亡。免疫荧光染色结果显示，TFNA能抑制组织中的促凋亡蛋白Caspase9和Bax的表达，促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而达到减少细胞凋亡的目的。

研究结论：

    我们的研究表明，tFNAs治疗可有效缓解模型小鼠的 SAP 及其后续出现的多器官损伤。tFNAs 治疗能够减少血液和组织中炎症因子的表达水平抑制局部和全身炎症；同时通过调控凋亡相关蛋白的表达水平减少细胞凋亡，保护胰腺、肝、肾和肺的正常组织结构从而维持其正常功能。我们的研究在将来可能会为重症胰腺炎患者提供一种新的治疗选择。

发表文献：Nano Letters 2022 22 (4), 1759-1768，IF=12  DOI:10.1021/acs.nanolett.1c05003

Tetrahedral Framework Nucleic Acids Can Alleviate Taurocholate- Induced Severe Acute Pancreatitis and Its Subsequent Multiorgan Injury in Mice